Die duivelse Bacterions proberen opnieuw Gradius en de omringende planeten te vernietigen en het is jouw taak om ze tegen te houden. Tenzij je natuurlijk denkt dat een leven als amoebe zo slecht nog niet is!

Je speelt een belangrijke rol in het samenstellen van het wapenarsenaal van je Vic Viper. Gebruik je vaardigheden als scherpschutter en je strategisch inzicht om het juiste wapen op het goede moment in te zetten. Je hebt onder andere de beschikking over fragmentatiebommen, golflasers en fotontorpedo’s. Hiermee moet je proberen de galactische monsters te verslaan en langs de obstakels in de tien levels te komen. Net als je denkt dat je alle levels hebt doorlopen, sta je oog in oog met een afschuwelijke eindbaas die probeert om zijn level jouw eindpunt te laten zijn. Kies uit drie moeilijkheidsniveaus en ontdek hoe goed je bent in het beschieten van buitenaardse wezens.

De Super Nintendo-versie van Gradius III wordt beschouwd als een van de beste spellen uit de Gradius-reeks.