Dit nieuwe Monkey Island-avontuur begint met grote problemen voor Guybrush Threepwood. Zijn dierbare (zij het wat koppige) vrouw Elaine is ontvoerd door de zombiepiraat LeChuck, en dus trekt Guybrush er opuit om voor eens en altijd met deze aartsvijand van hem af te rekenen.

Natuurlijk is dat gemakkelijker gezegd dan gedaan, en moet Guybrush eerst de mysterieuze Voodoo Lady bezoeken om zich voor te bereiden op deze klus. Zij vraagt Guybrush verschillende ingrediënten te verzamelen om de vervloekte Cutlass of Kaflu te kunnen smeden. Met dit wapen zou Guybrush de beslissende slag kunnen toebrengen om zijn strijd met LeChuck voor eens en altijd te eindigen.

Maar we hebben het hier natuurlijk over Guybrush Threepwood, en dus gaan de zaken niet van een leien dakje. Wat het ene moment nog een overwinning lijkt, kan het volgende moment in een ramp resulteren, en zo blijken wel meer dingen anders te zijn dan het lijkt in dit meest uitdagende en waanzinnige avontuur dat Guybrush ooit beleefde...